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Kollagene sind eine große Familie menschlicher Proteine, die in Haut, Knochen, Knorpel, Zähnen, Blutgefäßen und Hornhaut vorkommen.1 Alle Kollagenproteine enthalten eine charakteristische Domäne, die so genannte Tripelhelix, ein stäbchenförmiges Motiv, das aus drei Polypeptiden besteht. Die Dreifachhelices bilden Fasern, Netze und Filamente. 2 Auf makromolekularer Ebene verleihen sie der Haut Festigkeit und Elastizität, unterstützen die Struktur von Knochen und Zähnen und regulieren die Form und Transparenz der Hornhaut. Auf molekularer Ebene interagieren sie mit Zelloberflächenproteinen, um die Zelladhäsion, -proliferation und -migration zu regulieren, sowie mit sezernierten Blutserumproteinen, die die Blutgerinnung erleichtern. In diesem Zusammenhang untersucht unsere Gruppe die folgenden zwei grundlegenden Fragen im Zusammenhang mit der Kollagen(bio)chemie.

Wie falten sich die Kollagene?

Dreifach-helikale Peptide falten sich über einen Nukleations-Zipper-Mechanismus, bei dem drei Peptide an den C-Termini nukleieren und sich nach und nach zu einer Dreifachhelix wie ein Reißverschluss falten. Durch Extrapolation geht man davon aus, dass ein ähnlicher Mechanismus auch in nativen Kollagenen abläuft. Dies lässt jedoch mehrere Fragen unbeantwortet. Erstens: Wie überwinden Kollagenpolypeptide angesichts ihrer enormen Länge (> 1000 Aminosäuren) die enormen entropischen Kosten der Faltung? Zweitens sind die Polypeptide in der nativen Dreifachhelix um eine Aminosäure gestaffelt. Wie vermeiden Kollagene falsche Versätze bei der Faltung? Und schließlich gibt es zwei Arten von Kollagensequenzen: solche, die ununterbrochene Gly-Xaa-Yaa-Wiederholungen enthalten, und solche, bei denen dieses perfekte Wiederholungsmuster durch nicht-kollagene Sequenzen unterbrochen ist. Die Unterbrechungen stören die Dreifachhelices strukturell und verändern die Stabilität und Faltungskinetik. Wie können sich Kollagene während des Zippings von den C- zu den N-Termini nach einer Unterbrechung wieder zusammenschließen und gleichzeitig die korrekte Kettenausrichtung beibehalten? Ein kollagenspezifisches Chaperon, das Hitzeschockprotein 47 (HSP47), bindet sich während der Faltung an bestimmte Stellen in Kollagenen. Es wird angenommen, dass dies eine lokale Entfaltung und eine fehlerhafte, gestaffelte Ausrichtung verhindert. Wir gehen jedoch davon aus, dass die Informationen für die korrekte Faltung von Kollagenen in der Sequenz kodiert sind.

Wir analysieren die natürliche Kollagensequenz bioinformatisch, um Sequenzmotive zu identifizieren, die häufiger vorkommen als andere. Anschließend bringen wir diese Motive in synthetische Kollagen-Tripelhelices ein, die durch Peptidsynthese gewonnen werden, und untersuchen ihre thermodynamische und kinetische Stabilität sowie die Faltungs-Kinetik. Ziel ist es zu verstehen, wie die Häufigkeit und Fülle solcher Motive die Geschwindigkeit und Zuverlässigkeit der Kollagenfaltung im endoplasmatischen Retikulum bestimmt.

Wie erkennen die Kollagene andere Proteine?

Kollagengene kodieren für 46 Polypeptide, die sich zu 28 verschiedenen Dreifach-Helices (col1-28) zusammenfügen. Diese fungieren als Liganden für eine Vielzahl anderer Proteine zur Regulierung der Homöostase und Thrombose. Häufig erkennen diese Proteine mehr als einen Kollagensubtyp, jedoch mit unterschiedlicher Spezifität. Die molekulare Untersuchung dieser Spezifität ist aus physiologischer und therapeutischer Sicht von entscheidender Bedeutung, doch ist dies nicht ohne weiteres möglich. Kollagen-Subtypen gibt es in drei Varianten: Dreifach-Helices, die entweder identische (Homotrimer), zwei unterschiedliche Ketten (Heterotrimere vom Typ AAB) oder alle einzigartige Ketten (Heterotrimere vom Typ ABC) enthalten. Die Wechselwirkung von Kollagen mit anderen Proteinen wird weitgehend mit Peptiden untersucht, die die dreifach-helikale Struktur nachahmen. Dieser Ansatz eignet sich gut für Homotrimere, da Kollagenpeptide von Natur aus die Fähigkeit zur Selbsttrimerisierung besitzen. Im Gegensatz dazu ist die Herstellung von Heterotrimeren aufgrund der Möglichkeit der Selbst- und Kreuztrimerisierung eine technische Herausforderung. Wir gehen diese Herausforderung an, indem wir heterotrimere Nachahmer natürlicher Kollagene entwerfen und sie verwenden, um die Kollagenbindungsspezifität von drei Proteinen zu verstehen:

• Zelladhäsionsrezeptoren Integrin α1β1, α2β1, α10β1 und α11β1, die zusammen mindestens acht verschiedene Kollagensubtypen erkennen.
• Discoidin-Domänenrezeptoren (DDR) 1 und 2, die zusammen sieben verschiedene Kollagensubtypen erkennen
• das Blutserumprotein Von-Willebrand-Faktor, ein Multidomänenprotein, das mindestens fünf verschiedene Kollagensubtypen erkennt.